博腾与Pliant Therapeutics联合在ACS Catalysis发表论文

近日，Pliant Therapeutics（Jacob Y. Cha 博士）携手博腾股份研发团队（Ziqing Zuo、William B. Reid、Thorsten Rosner博士等），在美国化学学会（ACS）权威顶刊《ACS Catalysis》联合发表学术论文，论文题为《Ru-Catalyzed Reductive Dehydration of Amides to Enamines: Catalyst-Loading-Controlled Selectivity》，如图1。

《ACS Catalysis》是全球催化领域极具影响力的顶级综合学术期刊。此次再度在该刊物上发表研究成果，既是博腾金属催化技术研发实力的有力印证，也充分彰显了公司在催化创新、工艺开发与优化方面的能力优势。

烯胺化合物作为有机合成中关键的构筑单元，在多种转化反应中发挥着重要作用，包括区域选择性烷基化、酰基化、环化级联反应、环加成以及其他杂环结构的形成。特别值得注意的是，烯胺可通过直接还原高效转化为相应的胺类化合物，为制药行业提供了一种实用且高效的转化路径。

目前，烯胺的合成主要依靠路易斯酸或布朗斯特酸催化条件下仲胺与羰基化合物的缩合反应。此外，业界也探索了其他合成方法，如过渡金属催化的乙烯基卤化物与胺的交叉偶联反应、烷基胺的脱氢反应，以及炔烃的加氢胺化反应等。

尽管已有多种方法，但这些传统合成路径大多面临苛刻反应条件的限制，且主要适用于酮衍生的烯胺。相比之下，醛衍生烯胺的制备方法则相对匮乏，现有技术通常需要强路易斯酸催化或高温条件，并依赖化学计量脱水试剂或长时间反应，这极大限制了其在工业化生产中的应用前景。

在此次研究中，博腾团队与Jacob Y. Cha博士取得了关键突破。他们发现，通过调节催化剂负载量，单个催化体系即可在部分还原（生成烯胺）与完全还原（生成胺）之间灵活切换。传统方法通常需要改变催化剂结构、添加剂或整体反应条件来实现选择性调控，但这项研究提出了一种全新的策略——仅依靠催化剂负载量即可精确控制烯胺形成的化学选择性。

研究数据显示，在低负载量的Ru3(CO)12催化剂条件下，反应更倾向于生成烯胺；而当催化剂负载量增加时，则会促进酰胺完全还原为胺。更有意义的是，一旦烯胺生成，即使在更高的催化剂负载量条件下，也表现出良好的化学惰性，不会发生过度还原。这一现象表明，烯胺并非仅仅是胺类产物的中间体。

基于此发现，研究团队提出假设：负载量依赖的反应性差异揭示了同一催化体系中存在两种不同的催化机制。通过系列实验和计算验证，研究人员进一步阐明，烯胺和胺产物均源自共同的亚胺正离子中间体，但烯胺并不直接作为胺的前体，而是作为"催化还原胺的循环之外"副产物存在。

通过DFT计算，研究团队进一步验证了烯胺与亚胺的相对稳定性，并深入分析了E/Z烯胺选择性的形成机制。更重要的是，计算揭示了通过亚胺正离子中间体进行的异构化过程，这一发现对理解反应机制具有深远意义。基于这一理论模型，研究人员阐明了反应调控的动力学机制：当亚胺正离子形成后，在低催化剂负载量条件下，较低的稳态亚胺正离子浓度与有限的催化剂催化转化能力共同作用，从动力学上抑制了过度还原，从而实现了稳定的烯胺生成。相反，较高的催化剂负载量则促进了亚胺正离子中间体的还原，使胺成为主要产物。此外，实验还发现，温和的酸性物质如TMSOH能够促进烯胺与其亚胺正离子互变异构体之间的平衡，该互变异构体可进一步还原为胺。

该研究成功实现了在多种底物上对酰胺向相应烯胺的高选择性还原，展现了优异的底物适用性。

博腾通过提供客观、完善的机理研究，整合实验验证、动力学分析和计算模拟等多种手段，为客户新药临床项目提供了坚实的技术支持。此次研究成果的成功发表，不仅展示了博腾在催化技术创新方面的专业实力，更验证了公司从研发到生产的端到端技术优势。作为一家全球领先的CDMO企业，已建成包括金属催化、生物催化、药物结晶、连续反应、光/电化学在内的多个技术平台，积极探索并推广绿色化学技术在医药制造中的应用。未来，博腾将继续通过创新、可靠的CMC解决方案，帮助客户突破新药研发瓶颈，让好药更早惠及大众。